Es besteht eine intensive Zusammenarbeit und ein reger interdisziplinärer Austausch mit allen anderen am Pandemie-Netzwerk Hessen beteiligten Wissenschaftlern sowie mit Kollegen der Medizinischen Klinik des Universitätsklinikums Frankfurt.

Erste wegweisende Erkenntnisse des Teams um Prof. Evelyn Ullrich in Zusammenarbeit mit dem Team um Dr. Ivana Metzler und in Kooperation mit Prof. Sandra Ciesek und Prof. Holger Rabenau wurden kürzlich in der renommierten Zeitschrift BLOOD veröffentlicht.

Der Beitrag Konsortium zum Studium der Immunantwort gegenüber SARS-CoV-2 – Projektteil B erschien zuerst auf Pandemie Netzwerk Hessen.

Für die Thematik der AGs von Prof. Dr. Lohoff (Mikrobiologie Marburg) und Dr Mei (DRFZ Berlin) ist von besonderer Wichtigkeit, dass neben den reaktiven Antikörpermengen auch die zweite Säule des Immunsystems, die T-Zellen analysiert wird. Dafür werden die Virus-reaktiven T-Zellen aus dem Blut gereinigt, mit Viruskomponenten stimuliert und mit einem Panel an Antikörpern angefärbt, was bis zu 50 verschiedene Zellmarker gleichzeitig erfassen kann. Dies erfolgt in Kooperation mit Berlin in einer technisch hoch anspruchsvollen und an nicht vielen Orten etablierten Technologie. In diesem Verfahren können auch sehr geringe Frequenzen von Virus-reaktiven T-Zellen charakterisiert werden. Aus den Daten ist bereits eine hochrangige Publikation entstanden (s.u.).

In einem dazugehörigen kleineren Projektteil untersucht die AG von Prof. Dr. Bauer (Immunologie Marburg) die Sofortreaktion von peripheren Blutzellen (PBMCs) auf  Komponenten der verschiedenen Impfstoffe vor der ersten Impfung. Es soll geklärt werden, ob solche PBMCs bei unterschiedlichen Proband/Innen unterschiedlich reagieren. Auch hier sollen die Proben aus dem oberen Projektteil zur Analyse verwendet werden. Möglicherweise könnte es hierdurch Hinweise darauf geben, warum manche Personen mit schwereren Nebenwirkungen auf Impfstoffe reagieren als andere.

Der Beitrag Konsortium zum Studium der Immunantwort gegenüber SARS-CoV-2 – Projektteil A erschien zuerst auf Pandemie Netzwerk Hessen.

Der Beitrag Projekt Ziebuhr erschien zuerst auf Pandemie Netzwerk Hessen.

Der Beitrag Projekt Günther erschien zuerst auf Pandemie Netzwerk Hessen.

In Zusammenarbeit mit der AG Herold sollen mit Coronaviren (SARS-CoV-2, MERS-CoV und HCoV-229E) infizierte precision cut lung slices  (PCLS) der menschlichen Lunge vergleichend untersucht werden. Dieses beinhaltet zunächst die Optimierung der Infektionen von PCLS gefolgt von (Einzelzell) RNA-seq bzw. massenspektrometrischen Analysen aus kleinsten Probenmengen (inklusive einzelner Zellen). PCLS stellen ein nah an der menschlichen Pathologie angesiedeltes Modellsystem der CoV Infektion dar und ermöglichen, das Zusammenspiel verschiedener Zelltypen der Lunge und den Effekt antiviraler Eingriffe molekular zu untersuchen in einem state of the artpräklinischen System zu validieren. Zusätzlich ist geplant, Immunzellen von COVID-Patienten aus Proben der bronchoalveolären Lavage (BAL) ex vivo zu untersuchen und die Datensätze bioinformatisch zu integrieren. Hierdurch könnte die Zeitspanne bis zu Austestung von geeigneten neuen Substanzen in z.B. Phase I /II Studien verringert werden, bzw. rasch Informationen über die mögliche Eignung von bereits für andere Indikationen zugelassenen Wirkstoffen in hochvaliden humanen Modellen gewonnen werden.

Ein zellulärer Angriffspunkt bei CoV Infektionen ist das Cyclophilin A. Dieses Wirtsprotein interagiert mit dem Nicht-Strukturprotein von CoVs und vermittelt über einen bisher unbekannten Mechanismus die virale Replikation – erste Daten zeigen, dass ggf. eine Proteinkinase, JNK, beteiligt ist. Cyclosporin A (CsA), ein Medikament das für die systemische Immunsuppression (T-Zell-Suppression) beim Menschen zugelassen ist, ist ein Inhibitor der Cyclophilin A-Isomerasefunktion. Trotz seiner oben beschriebenen immunsupprimierenden Funktion induziert es in primären Bronchial- und Lungenepithelzellen eine direkt antivirale Immunantwort, vermittelt über IRF-1 Induktion und Freisetzung von Interferon lambda. Sowohl in primären pulmonalen Epithelzellen, als auch in ex vivo infiziertem humanem Lungengewebe und in Mäusen in vivo führte die Applikation von CsA über die oben beschriebenen Mechanismen zu einer signifikanten Inhibition der Replikation von MERS-CoV und SARS-CoV-2 inklusive verschiedener variants of concern (VOCs alpha, beta und gamma). Eine klinische Phase IIa zur Prüfung der Effektivität inhalativ verabreichten CsA bei Patienten mit SARS-CoV-2 Infektion soll sich anschließen.

Der Beitrag Projekt Herold & Kracht erschien zuerst auf Pandemie Netzwerk Hessen.

Der Beitrag Projekt Kempf erschien zuerst auf Pandemie Netzwerk Hessen.

Zu Beginn der Pandemie waren die Effizienz und damit Wirksamkeit der ersten Antigentests im Einsatz zur Entdeckung von Ausbrüchen unklar. In zwei Studien konnten die verschiedenen kommerzielle Tests mit Patientenproben bezüglich ihrer Effizienz und Spezifität evaluiert und verglichen werden. Die Praktikabilität und Effizienz von häufig-durchgeführten Antigentests wurde außerdem in einer Untersuchung mit Lehrern in Hessen überprüft, die sich selbst regelmäßig gegen SARS-CoV-2 getestet haben, wobei in der Studienzeit aufgrund der sehr niedrigen Inzidenz falsch-positive Tests häufig waren. Aktuell laufen am Institut weitere Studien, in denen die Antikörperantwort nach Impfungen gegen SARS-CoV-2 untersucht wird. Zum einen wird in Kooperation mit dem HMSI der Immunstatus von älteren Bewohner/innen von Altenpflegeheimen, die direkt nach der Zulassung der mRNA-Impfstoffe im Januar 2021 geimpft wurden, untersucht. In einer weiteren Studie wird der Verlauf der Impfantwort von Mitarbeiter/innen des Uniklinikums überprüft, die – nach dem zwischenzeitlichen Zulassungsstopp des AstraZeneca-Impfstoffes, ein mRNA-Dosis als Zweitimpfung erhalten haben – charakterisiert.

Auch durch die Nähe zum Frankfurter Flughafen ist Frankfurt ein besonderer Standort, was sich in einer hohen genetischen Diversität von SARS-CoV-2 Stämmen, die von Patientenproben am Klinikum isoliert wurden, zeigen lässt. Die verschiedenen Varianten werden am Institut sequenziert und charakterisiert, um das Einbringen von neuen Varianten und deren Verbreitung in ganz Deutschland zu untersuchen.

Der Beitrag Projekt Ciesek erschien zuerst auf Pandemie Netzwerk Hessen.

Mit Hilfe seiner Erfahrung in der Etablierung von Zellkulturmodellen für RNA Viren, konnte am Institut direkt zu Beginn der Pandemie eines der ersten Zellkultursysteme zur effizienten und schnellen Untersuchung von SARS-CoV-2 etabliert werden. Seitdem konnten auch andere Modelle aus anderen permissiven Geweben entwickelt werden und dienen seither als Grundlage für systematische Untersuchungen, um zelluläre Angriffspunkte, die von SARS-CoV-2 attackiert werden, zu identifizieren. Diese Zellmodelle wurden unter anderem für Hochdurchsatz-Repurposing-Screens genutzt, durch die mehrere Inhibitoren gegen SARS-CoV-2 identifiziert werden konnten. Weiterhin konnten zum Beispiel vergleichende Proteomics-Analysen zeigen, dass eine Infektion mit SARS-CoV-2 zu massiven Veränderungen in verschiedenen metabolischen Signalwegen der Zelle führt. Diese werden und wurden in den verschiedenen Gewebemodellen systematisch untersucht und verglichen, mit dem Ziel relevante Wirtsfaktoren zu identifizieren, die neue Zielstrukturen für antivirale Therapien darstellen können. In einer Vielzahl von Studien konnten von unseren Wissenschaftlern/innen bereits diverse Substanzen in ihrer antiviralen Aktivität charakterisieren und in wissenschaftlichen Publikationen veröffentlicht werden.

Der Beitrag Projekt Cinatl erschien zuerst auf Pandemie Netzwerk Hessen.

Im Rahmen des Pandemie Netzwerk Hessen konnte die Infrastruktur etabliert und ausgebaut werden, die für die Untersuchung von Proben aus präklinischen und klinischen Studien erforderlich sind. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des BSL-4 Labors waren seit Beginn der Pandemie an mehreren präklinischen und klinischen Studien zu SARS-CoV-2 beteiligt, um die Wirksamkeit, sowie Quantität und Qualität der Immunantwort zu charakterisieren.

Der Beitrag Projekt BSL4 erschien zuerst auf Pandemie Netzwerk Hessen.

Im Rahmen des Pandemie Netzwerk Hessen konnten grundlegende Forschungsprojekte im Bereich der antiviralen Moleküle gegen SARS-CoV-2 initiiert werden, die bereits teilweise in präklinischen und klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit getestet wurden. Hierbei wurden Moleküle untersucht, die die menschliche Abwehr unterstützen oder umgekehrt die virale Replikation hemmen. Darüber hinaus konnten Studien mit monoklonalen Antikörpern bereits in klinischen Studien getestet werden.

Der Beitrag Projekt Becker erschien zuerst auf Pandemie Netzwerk Hessen.